Jubiläumssymposium 20 Jahre AIDS-Aufklärung Schweiz

Zukünftige Strategien gegen die HIV-Epidemie
Zürich, 26. November 2009

HIV-Test und Behandlungsstrategien in der Zukunft – Was ist möglich?

Prof. Brian Williams, Berater für HIV bei der World Health Organization, Genf; Stellenbosch Universität, Südafrika

Summary

Background
Roughly 3 million people worldwide were receiving antiretroviral therapy (ART) at the end of 2007, but an estimated 6·7 million were still in need of treatment and a further 2·7 million became infected with HIV in 2007. Prevention eff orts might reduce HIV incidence but are unlikely to eliminate this disease. We investigated a theoretical strategy of universal voluntary HIV testing and immediate treatment with ART, and examined the conditions under which the HIV epidemic could be driven towards elimination.

Methods
We used mathematical models to explore the eff ect on the case reproduction number (stochastic model) and long-term dynamics of the HIV epidemic (deterministic transmission model) of testing all people in our test-case community (aged 15 years and older) for HIV every year and starting people on ART immediately after they are diagnosed HIV positive. We used data from South Africa as the test case for a generalised epidemic, and assumed that all HIV transmission was heterosexual.

Findings
The studied strategy could greatly accelerate the transition from the present endemic phase, in which most adults living with HIV are not receiving ART, to an elimination phase, in which most are on ART, within 5 years. It could reduce HIV incidence and mortality to less than one case per 1000 people per year by 2016, or within 10 years of full implementation of the strategy, and reduce the prevalence of HIV to less than 1% within 50 years. We estimate that in 2032, the yearly cost of the present strategy and the theoretical strategy would both be US$1·7 billion; however, after this time, the cost of the present strategy would continue to increase whereas that of the theoretical strategy would decrease.

Interpretation
Universal voluntary HIV testing and immediate ART, combined with present prevention approaches, could have a major eff ect on severe generalised HIV/AIDS epidemics. This approach merits further mathematical modelling, research, and broad consultation.

Funding
None.

Literatur:
Reuben M Granich, Charles F Gilks, Christopher Dye, Kevin M De Cock, Brian G Williams   Universal voluntary HIV testing with immediate antiretroviral therapy as a strategy for elimination of HIV transmission: a mathematical model. www.thelancet.com Published online November 26, 2008 DOI:10.1016/S0140-6736(08)61697-9

Strategien aus virologischer Sicht – Was verspricht die Zukunft?
Erfolg und Misserfolg – 25 Jahre HIV

Prof. h.c. Dr. rer. nat. Karin Moelling, Universität Zürich
moellig@imm.uzh.ch

Zusammenfassung

HIV/AIDS wird zweimal mit einem 25-Jahr-Jubiläum bedacht, in Paris, Frankreich 2008, in Baltimore, USA 2009 - mit Jetlag sozusagen. 25 Jahre bezieht sich auf das Publikationsjahr der Arbeiten der Gruppen um Luc Montagnier am Pasteur Institut und R.C. Gallo, zu jener Zeit in Bethesda am National Institute of Health. Das Verwirrspiel und die Animositäten um die Entdeckung sind beigelegt, Beiträge von beiden waren entscheidend ­ auch wenn nur eine der beiden Gruppen den Nobelpreis erhielt. Eine Erfolgsstory der modernen Medizin und zugleich die grösste Misserfolgsstory der Wissenschaft, ist die Bilanz nach 25 Jahren. Nie war ein neues Virus so schnell unter Kontrolle gebracht worden: vollständig sequenziert, im Labor anzüchtbar, Diagnostikteste verfügbar, Blutkonserven so gut wie sicher und erfolg-reiche Therapien entwickelt - eine phantastische Liste von Erfolgen der Molekularbiologen und Pharmaindustrie. Nur eine Impfung gibt es nicht - das ist der unglaublichste Misserfolg.

Die Diagnostik steht bald zum Hausgebrauch zur Verfügung. In zwei Jahren soll man diesen Test auf dem Küchentisch wie einen Schwangerschaftstest selber durchführen können. Eigendiagnose war einige Zeit tabu, weil ein positiver Befund mit einer Beratung mitgeteilt werden musste. Zu schwerwiegend war die Diagnose, solange sie einem Todesurteil gleichkam.

Man stirbt heute nicht mehr an AIDS. Die Zahl der Therapieansätze ist riesig. Es gibt an die 30 Medikamente, also fast jährlich ein neues in den 25 Jahren. Heute kann ein HIV-Positiver ein fast normales Leben führen, hat eine hohe Lebenserwartung, HIV mit 20 wird 69 Jahre alt, kann eine Familie gründen, Kinder bekommen, die nicht infiziert sind, wenn er gut thera-piert wird. Das ist der wohl grösste Erfolg in der Geschichte der Medizin - die Fast-Heilung HIV-Infizierter.

Auf dem Niveau der Fast-Heilung bleibt die Therapie allerdings stehen. Das liegt in der Natur des Virus. Von den 30 Medikamenten werden zwei bis drei gleichzeitig verabreicht, eins allein reicht nicht und mehr als drei nützen nichts. Vor allem die Dreifachtherapie, die Tripel-therapie, die in der westlichen Welt verwendet wird, reduziert die Viruslast - d.h. die Zahl der Viruspartikel im Blut - von einer Milliarde auf etwa 20Viruspartikel pro Milliliter. Das entspricht auch etwa der Nachweisgrenze der Diagnostik. Auch eine solche Empfindlichkeit als Nachweis ist ein gewaltiger Fortschritt der Medizin und Molekularbiologie, die auf eine neue Methode zurückzuführen ist, eine Kettenreaktion mit exponentieller Verstärkung, PCR genannt. Die restlichen 20 Viruspartikel pro Milliliter im Blut sind eine so niedrige Zahl, dass sie zur Diskussion führte, ob denn ein so erfolgreich Behandelter überhaupt noch andere anstecken kann. So jemand sollte doch gar keine Sicherheitsvorkehrungen beim Geschlechtsverkehr mehr nötig haben, lautete das Argument. Insbesondere hielt man in der Schweiz Vorsicht nicht mehr für nötig in solchen Fällen. Das hat eine weltweite Diskussion ausgelöst. Der Rest der Welt sieht noch ein Restrisiko und bleibt bei der Empfehlung von Schutzmassnahmen beim Geschlechtsverkehr. Immerhin - dass eine solche Diskussion überhaupt möglich ist, zeigt den Erfolg der Therapie.

Es gibt inzwischen die hochwirksame Tripeltherapie in der Form einer einzigen Pille pro Tag. Die zur Kostenreduktion in Afrika abgegebene abgespeckte Doppeltherapie ist weniger wirksam und führt zu einer geringeren Erhöhung der Lebenserwartung als die Tripeltherapie. Ausserdem reichen die Mittel zur Finanzierung bisher dafür nicht bis zum Lebensende der Behandelten - und das müssten sie. Denn alle müssen lebenslang die Medikamente nehmen.

Die meisten Therapien richten sich gegen eines von vier Enzymen, z.B. das Vermehrungsenzym, die reverse Transkriptase, und ihre Funktion bei der Synthese neuer Viren. Weiterhin ist die virale Protease ein Angriffspunkt, sie zerschneidet nur virale Proteine nach deren Synthese auf hochspezifische Art und bietet sich daher als Angriffspunkt für eine nur das Virus angreifende Therapie an. Man zielt auf das Virus und schont die Zelle. Dann gibt es seit kurzem einige neue Medikamente zur Hemmung der Integration der Viren in das Erbgut der Zelle. Durch die Integrase werden die Virusgene bei der Vermehrung zu Zellgenen, die mit vererbt werden und nie mehr aus der Zelle verschwinden, es sei denn, die ganze Zelle stirbt. Diese Therapieform ist relativ neu.

Es gibt noch ein viertes Enzym ausser der reversen Transkriptase (RT), Protease und Integrase, die Ribonuclease H, die spezifisch die RNA in RNA/DNA Hybriden abbaut, auch RNase H genannt. Sie ist noch ungenutzt für Therapieansätze. Es gibt einen neuen Ansatz, dieses Enzym dazu zu bringen, das Virus in den Selbstmord zu treiben, bevor es seine Wirtszelle befallen hat. Es zerschneidet das virale Erbgut wie eine molekulare Schere, bevor davon eine Kopie für die Nachkommen sichergestellt worden ist. Ist das Erbgut durchgeschnitten, stirbt damit das Virus aus. Dieser Ansatz beruht eigentlich nicht auf einem Hemmstoff, sondern auf einem Anregungsmittel der Schere, das normalerweise erst später im Lebenszyklus des Virus wirkt. Das Zerschneiden der genetischen Vorlage ist normal, wenn eine Sicherheitskopie des Erbguts in der Zelle vorliegt. Der Selbstmordtrick wirkt vor Eintritt des Virus in die Zelle und inaktiviert das Virus vor der Infektion der Zelle. Bei diesem Prozess ist die Entstehung der gefürchteten Resistenzen gering. Dieser Ansatz ist in der Klinik noch nicht erprobt. Das wird noch fünf bis 10 Jahre dauern.

Man stirbt nicht mehr an HIV, sondern an Krebs. Drei Krebsarten stehen dabei vornean: Lymphome, Cervix Karzinom (der Gebärmutterhalskrebs) und das Kaposi Sarkom (KS). Sie entstehen unter Mitwirkung von weiteren Ursachen, sog. Kofaktoren, wie Herpesviren und Papillomaviren.

Was sind die Zielsetzungen nach 25 Jahren? Allererstes Ziel ist die Prävention. Dazu wird zurzeit die Frühphase der Infektion genauer betrachtet. Wie verhindert man die sehr hohe Ansteckungsrate Frischinfizierter ­ die meist nichts davon wissen und die von den gängigen Diagnostikverfahren nicht erkannt werden. 250'000 Amerikaner wissen das nicht. Diese muss man aufspüren und aufklären. Aufklärung ist nicht genug ­ also sofort therapieren? Es besteht immer noch die Frage nach dem günstigsten Zeitpunkt des Therapiebeginns - die Vorschläge reichen von vor der Infektion, Pre-Exposure Prophylaxe (PrEP), oder sofort danach, Post-Exposure Prophylaxe (PEP) genannt.

Medikamente, die zur Einnahme zu toxisch sind, finden neuerdings Verwendung in Cremes für lokale Anwendung in der Vagina als Schutz vor HIV-übertragung beim Geschlechts-verkehr in sog. Microbiziden. Das ist weltweit ein Ziel, denn die Frauen wollen selber ihren Schutz verantworten und diesen nicht nur den männlichen Partnern überlassen.

Impfstoffe zu entwickeln ist das wichtigste Ziel. Es wurde vor 2 Jahren eine Impfstudie von Merck an 6000 Freiwilligen vorzeitig beendet. Der Impfstoff basiere auf modifizierten Adenoviren. Der Impfstoff nützte nichts in Impflingen, die keine Antikörper hatten, und er schadete, wenn Antikörper vorhanden waren.

Sanofi Pasteur haben im September 2009 eine Impfstudie in Thailand publiziert, die an 16'000 Freiwilligen in 3 Jahren durchgeführt wurde mit Canary Pox-HIV Impfstoff. In der Kontrollgruppe wurden 70 infiziert, in der Impfgruppe "nur" 50. Das Ziel ist sicher noch nicht erreicht.

HIV-Infektion: Der Effekt der antiretroviralen Therapie (ART) auf das Risiko der sexuellen Übertragung – Ein Update

Dr. med. Kurt April, AIDS-Aufklärung Schweiz

Zusammenfassung

In diesem Jahrzehnt wurden in der antiretroviralen Therapie (ART) der HIV-Infektion substantielle Fortschritte gemacht. Diese Medikamente reduzieren die Vermehrung (Replikation) der HI-Viren, wodurch die Anzahl Viren im Blut, Sperma und Vaginalsekret drastisch reduziert werden kann. Bei vielen HIV-Infizierten unter ART sind im Blut keine HI-Viren mehr nachweisbar. HIV-infizierte Menschen mit nicht nachweisbarer Viruslast (engl. "viral load", Zahl der Viren pro Milliliter Blutplasma) sind deutlich weniger infektiös - dies belegen einige Studien für die HIV-Übertragung von Mutter auf Kind und für serodiskordante (einer ist HIV-positiv) monogame heterosexuelle Paare.

Die EKAF-Position und die Kritiker
Die Eidgenössische Kommission für Aids-Fragen (EKAF) unter Leitung von Pietro Vernazza löste mit ihrem Artikel vom Januar 2008 in der Schweizer Ärztezeitung in Fachkreisen und der Laienpresse eine weltweite Kontroverse aus. Sie behauptete: "HIV-infizierte Menschen ohne andere STD sind unter wirksamer antiretroviraler Therapie sexuell nicht infektiös", weshalb sie sich nicht mehr zu schützen brauchen. Hauptanliegen von Pietro Vernazza war es, der unterstellten Diskriminierung von HIV-Infizierten Menschen und ihrer Angst vor der Übertragung der HIV-Infektion auf Sexualpartner entgegen zu wirken.

Über die Fragen, wie hoch das Restrisiko einer HIV-Übertragung noch ist und was man HIV-infizierten Menschen und der Bevölkerung empfehlen soll, entspannte sich sowohl in der Fachwelt wie auch in der Laienpresse eine weltweite Kontroverse. Dabei ging es auch um die Frage, wie viel Wahrheit man der Bevölkerung zumuten kann.

Die WHO, die amerikanischen Gesundheitsbehörden (CDC), die Aids-Kommission der EU, die AIDS-Aufklärung Schweiz u. a. distanzierten sich prompt von der EKAF-Stellungnahme. Sie warnten, durch solche Stellungsnahmen entstehe der Eindruck, die HIV-Infektion sei eine weniger bedeutsame Krankheit geworden sei. Sie betonten, es gebe auch für HIV-infizierte Personen unter wirksamer Behandlung keine 100% Sicherheit, weshalb keine änderung der Prävention angezeigt sei.

Neues aus der Forschung
Einige neue wissenschaftliche Befunde unterstützten die Kritiker der EKAF. So konnte - trotz unmessbarer Viruslast im Blut - in Sperma und Vaginalflüssigkeiten HI-Viren nachgewiesen werden. Alarmierend waren auch die Befunde, dass bei HIV-Infizierten unter ART ein vorübergehender Anstieg der Viruslast im Blut festgestellt wurde und dass die Resistenzentwicklung gegen Medikamente in Genitalflüssigkeit anders sein kann als im Blut. Daraus folgerten die Wissenschaftler, dass selbst unter wirksamer ART ein potentielles Risiko für eine HIV-Transmission besteht.

Die australische Forschergruppe um Wilson veröffentlichten im renommierten Journal Lancet ein mathematischen Modell für die Wahrscheinlichkeit einer HIV-Übertragung für HIV-diskordante Paare (HIV-Infizierte steht unter wirksamer ART; im Blut 10 Kopien/ml): Danach würden sich bei je 10'000 Paaren im Verlaufe von 10 Jahren jeweils 215 Übertragungen von Frau zu Mann, 425 von Mann zu Frau 3'524 von Mann zu Mann ereignen.

Noch im Jahre 2008 berichteten Sturmer und Kollegen erstmals von einer dokumentierten HIV-Übertragung durch einen HIV-Infizierten unter wirksamer ART; mehrmals wurde in diesem Fall ein nicht nachweisbarer viral load gemessen.

Die aktuellen Empfehlungen
Im September 2009 gaben die amerikanischen Gesundheitsbehörden CDC und die französischen Gesundheitsbehörden ihre Empfehlungen zur Prävention für HIV-Infizierte unter wirksamer ART heraus, wobei sie die oben erwähnten wissenschaftlichen Befunde explizit würdigten.

Die AIDS-Aufklärung Schweiz empfiehlt - in Anlehnung und Übereinstimmung mit der CDC - zusammenfassend folgendes:

• Das Risiko einer HIV-Übertragung wird im individuellen Fall erheblich reduziert, wenn der HIV-Infizierte wirksam mit ART behandelt werden kann. Allerdings ist ein HIV-Übertragungsrisiko nicht vollständig ausgeschlossen. Trotz effektiver ART kommen vereinzelt HIV-übertragungen vor.
• Ein HIV-Infizierter - auch unter wirksamer ART - muss seine potentiellen Sexualpartner über seine HIV-Infektion informieren. Er muss das Einverständnis des potentiellen Sexualpartners explizit einholen und konsequent Kondome verwenden.
• Sind beide Sexualpartner HIV-infiziert besteht die Gefahr einer HIV-Superinfektion, weshalb konsequente Kondomanwendung empfohlen wird.